jurnal 7

Do reactive oxygen species play a role in myeloid leukemias?


Paul Spencer Hole, Richard Lawrence Darley and Alex Tonks

apakah spesies oksigen reaktif berperan dalam leukemia myeloid?

Selama 15 tahun terakhir, telah terjadi apresiasi yang berkembang bahwa
reaktif oksigen spesies (ROS) produksi memainkan peranan penting
dalam berbagai proses seluler, selain antimikroba mereka
Peran selama fagositosis oleh sel-sel sistem kekebalan tubuh bawaan.
Secara khusus, ROS dihasilkan oleh mitokondria atau nicotinamide
fosfat adenin dinukleotida (NADPH) oksidase telah
muncul untuk mempengaruhi perkembangan sel-siklus, motilitas sel, dan pertumbuhan
Faktor sinyal dalam berbagai sel normal types.1
Banyak negara patologis disertai dengan seluler berlebihan
Produksi ROS dan / atau kekurangan dalam pertahanan antioksidan,
mengarah ke negara yang dikenal sebagai oksidatif stress.2 Bukti kronis
stres oksidatif telah ditemukan di banyak kanker, baik dalam bentuk padat
Tumor seperti kanker prostat carcinoma3 dan melanoma4 dan di beberapa
keganasan hematopoietik termasuk leukemia lymphoblastic akut
(ALL), 5 sindrom myelodysplastic (MDS), 6 dan myeloid
leukemia termasuk leukemia myeloid kronis (CML) dan akut
myeloid leukemia (AML) .7 Pentingnya asosiasi
antara stres oksidatif dan keganasan saat ini tidak jelas;
Namun, ada bukti bahwa tumor yang diturunkan ROS dapat mempromosikan
kelangsungan hidup sel ,8-10 migrasi dan metastasis, 11,12 proliferasi, 13,14
dan bahkan obat-resistensi, 15 tergantung pada asal-usul kanker.
Pengamatan ini menunjukkan bahwa stres oksidatif dapat menumbangkan
peran normal ROS untuk memperoleh keuntungan klon ganas.
Dalam konteks AML, laporan terbaru menunjukkan bahwa dalam kambuh
penyakit ini dikaitkan dengan peningkatan penanda stres oksidatif
dalam ledakan leukemia, menunjukkan bahwa produksi ROS mungkin
merupakan faktor penting inAMLprogression.16 Memang, baru-baru ini diterbitkan
data dari kelompok kami menunjukkan bahwa Ras konstitutif aktif (salah satu
kelainan yang paling umum terdeteksi pada AML) mampu
mengemudi produksi ROS pada CD34? progenitor hematopoietik manusia
sel, dan ini memberikan kontribusi signifikan terhadap Ras mutan
phenotype.17 Selanjutnya, produksi ROS tampaknya berkontribusi
proliferasi dan migrasi sel hematopoietik mengekspresikan
berbagai kinases.18 tirosin onkogenik demikian, peningkatan oksidatif
stres dalam sel leukemia mungkin merupakan sasaran terapi yang potensial,
meskipun ada perbedaan pendapat tentang apakah terapi
strategi harus bertujuan untuk memusuhi atau lebih mempromosikan oksidatif
stres dalam sel leukemia. Artikel ini akan membahas kemajuan terbaru dalam
memahami peran ROS dalam hematopoiesis normal dan dalam
leukemia myeloid dan juga akan membahas apakah produksi ROS
menyajikan target terapi yang layak dalam keganasan myeloid.
Pengenalan spesies oksigen reaktif
ROS adalah kelompok heterogen molekul dan radikal bebas
berasal dari oksigen diatomik, dengan spektrum yang luas dari reaktivitas.
Dalam sistem fisiologis, pembentukan ROS dimulai dengan univalen
pengurangan oksigen untuk menghasilkan radikal superoksida (Gambar 1),
yang terletak di pusat berbagai potensi kimia reactions.19
Misalnya, superoksida dapat dismutate untuk membentuk hidrogen peroksida
(H2O2), membran-permeabel, agak molekul pro-oksidan dengan
peran putatif sebagai utusan kedua. Pengolahan lebih lanjut dari H2O2
baik melalui Fenton kimia atau dengan katalisis enzimatik dapat menyebabkan
pembentukan beberapa derivatif sangat oksidasi termasuk hidroksil
radikal dan asam hipoklorit (HOCl) .20 colocalization
Produksi ROS (khusus superoksida) di situs dari oksida nitrat
(NO •) produksi dapat menyebabkan pembentukan dari keluarga yang berbeda
molekul pro-oksidan kolektif dikenal sebagai nitrogen reaktif
spesies (RNS), spesies proksimal menjadi peroxynitrite.19 Meskipun
RNS tidak fokus ulasan ini, penting untuk menjadi
menyadari bahwa pembentukan RNS mungkin berkontribusi terhadap efek
ROS dalam sistem fisiologis. Secara keseluruhan, jelas bahwa produksi
ROS harus dikendalikan secara in vivo, untuk menghindari stres oksidatif dan
menyertai kerusakan oksidatif.
Fungsi ROS dalam hematopoiesis yang normal
Peran ROS dalam hematopoiesis normal daerah berkembang di
penelitian. Memang, ada banyak bukti dari murine dan
Model HSC manusia bahwa manajemen ROS sangat penting untuk primitif
sel-sel hematopoietik. Secara khusus, peningkatan ROS muncul untuk mendorong
HSCS dari ketenangan dan mengurangi kapasitas pembaruan diri, sehingga
kegagalan sumsum tulang yang cepat jika tidak remedied.69-71 Selanjutnya,
mayoritas bukti menunjukkan bahwa v-Akt murine thymoma
virus onkogen homolog (Akt) sinyal melalui forkhead kotak-O
(FOXO) keluarga faktor transkripsi (yang penting bagi
menjaga pertahanan antioksidan) memainkan peran penting dalam menjaga
Kolam HSC. Misalnya, dengan menggunakan model in vitro, Rizo dkk
menunjukkan bahwa baik normal dan CD34 manusia leukemia? Sel
kekurangan untuk Polycomb keluarga protein BMI1 menunjukkan penurunan
Kapasitas budaya jangka panjang, menunjukkan bahwa BMI1 berperan dalam
pembaruan diri HSCS dan sel progenitor. Yang penting, hilangnya
kapasitas pembaruan diri bertepatan dengan pengurangan FOXO3a
berekspresi dan peningkatan ROS intraseluler, dan pengobatan dengan
antioksidan, N-acetylcysteine, sebagian diselamatkan fenotip.
69 Efek yang sama diamati pada tikus kekurangan untuk Atm
(Yang langsung hilir FOXO3a). Tikus-tikus ini dikembangkan
sumsum tulang cepat fatal cacat, yang lagi disebabkan
ROS tinggi dan mengurangi ketenangan dalam HSC dan progenitor
sel population.71 Selanjutnya, Tothova et al menunjukkan bahwa bersyarat
penghapusan semua isoform FOXO pada tikus mengakibatkan tulang yang cepat
kegagalan sumsum, karena kelelahan HSCS FOXO-kekurangan.
HSCS FOXO-kekurangan dari tikus ini kurang diam, menunjukkan
peningkatan apoptosis, dan menunjukkan tingkat yang lebih tinggi intraseluler ROS.
Yang penting, pengobatan antioksidan cukup untuk menyelamatkan ini
fenotipe, menunjukkan bahwa ROS meningkat merupakan faktor penting
dalam peningkatan proliferasi HSC dan hilangnya self-renewal
observed.70
Studi yang langsung ditargetkan ekspresi Akt juga mendukung
gagasan bahwa jalur ini penting dalam mengatur ketenangan di
HSCS, dan bahwa tingkat ROS mungkin memiliki pengaruh yang signifikan. Untuk
Misalnya, Juntilla et al menunjukkan defisiensi bahwa dalam kedua AKT1
dan Akt2 mengakibatkan miskin HSC function.72 Menariknya, ini
HSCS menunjukkan fenotipe timbal balik dengan yang terlihat oleh Tothova et
al, defisiensi Akt mengakibatkan penurunan intraseluler ROS bersama-sama
dengan peningkatan ketenangan. Namun, tidak ada perbedaan dalam FOXO
mRNA terdeteksi di HSCS Akt-kekurangan dalam penelitian ini, menunjukkan
bahwa penurunan diamati di ROS adalah FOXO-independent.72
Sebaliknya, Kharas et al menunjukkan bahwa Akt konstitutif aktif
(Myr-Akt) menyebabkan hilangnya HSCS dan kegagalan sumsum tulang karena
dari mengurangi ketenangan dan pembaruan diri dalam cara yang mirip dengan
Tikus FOXO-kekurangan, 73 mendukung gagasan bahwa Akt signaling
pemeliharaan HSC penting. Namun, tidak seperti FOXO-kekurangan
tikus, kelompok ini tidak mendeteksi peningkatan ROS, menunjukkan bahwa HSC
kerugian dalam model ini terjadi melalui mekanisme ROS-independen.
Meskipun kemajuan yang dibuat dalam 40 tahun terakhir, myeloid leukemia
terus menjadi sulit untuk mengobati. Strategi terapi saat ini
tampaknya telah mencapai batas efektivitasnya; Novel
strategi terapi yang eksklusif menargetkan sel-sel ganas
diperlukan. Peningkatan stres oksidatif dalam beberapa leukemia myeloid
mungkin memang merupakan sasaran terapi, dan awal mendorong
Hasil dari penelitian in vitro dan uji klinis menunjukkan bahwa ROS
terapi modulasi pasien leukemia myeloid waran lanjut
investigasi. Memang, baik pendekatan pro-oksidan atau antioksidan
tampaknya menguntungkan, dan mungkin bahwa myeloid tertentu
leukemia (atau subtipe leukemia myeloid) merespon istimewa
satu pendekatan tertentu atas yang lain. Namun, jelas bahwa
kita membutuhkan pemahaman yang lebih baik tentang peran dan prognostik
dampak peningkatan ROS pada leukemia myeloid sebelum kita bisa
membangun terapi ROS berbasis efektif. Suatu persyaratan penting untuk
studi masa depan akan fokus pada mengidentifikasi sumber dan spesies
ROS yang dihasilkan oleh sel-sel leukemia. Selain itu, jelas bahwa
ROS harus konstitutif diproduksi untuk fungsi sel normal, tetapi
tidak jelas di mana batas terletak antara fisiologis dan
tingkat patofisiologis ROS. Akhirnya, diketahui bahwa beberapa
agen kemoterapi mengandalkan sebagian atau seluruhnya pada berbasis ROS
mekanisme kerja dan mungkin menarik untuk melihat apakah
efektivitas agen ini tergantung pada sel basal ROS
produksi oleh populasi sel ganas. Saat ini, penelitian kami
berfokus pada pengukuran produksi ROS di primer AML
sampel, dan memahami peran yang ROS dapat bermain dalam AML
patogenesis dan respon terhadap pengobatan.(Andini Marisyah Putri)